John Christopher Depp II s-a născut pe 9 iunie 1963 în orașul Owensboro, Kentucky. La puțin timp după nașterea sa, familia lui s-a mutat în Florida după ce părinții săi au divorțat pe când el avea 16 ani; abandonează școala un an mai târziu, sperând să reușească într-o carieră muzicală. Depp a înființat multe formații de garaj, cea mai reușită fiind The Kids, cu care a deschis un concert de-al lui Iggy Pop.

S-a apucat de actorie după o vizită la prima sa soție, care i-a făcut cunoștință cu actorul Nicolas Cage, care l-a rândul său l-a prezentat impresarului său. Curând după aceea și-a făcut debutul în 1984 cu filmul A Nightmare on Elm Street. În 1987, devine faimos când îl înlocuiește pe Jeff Yagher în rolul polițistului sub acoperire Tommy Hanson din serialul de televiziune 21 Jump Street.

În 1990, după numeroase filme pentru adolescenți, începutul unei lungi relații de muncă, dar și de prietenie cu regizorul Tim Burton a venit când a jucat rolul principal din Edward Scissorhands (Edward Mâini-de-foarfece). După acest succes, Depp a reușit să-și creeze un stil propriu, primind tot mai multe roluri sumbre și foarte diferite, în stare să surprindă atât criticii, cât și publicul.

A continuat să câștige aprecierea criticilor și să îi crească popularitatea apărând în mai multe ipostaze înainte să revină cu rolul principal din filmul lui Burton, Ed Wood. În 1997, Johnny l-a jucat pe agentul FBI sub acoperire din filmul Donnie Brasco, împotriva lui Al Pacino. În 1998, a apărut în Fear and Loathing in Las Vegas (Spaimă și scârbă în Las Vegas), iar apoi în 1999 în SF-ul horror, The Astronaut"s Wife (Soția astronautului). În același an, a făcut din nou echipă cu Burton în Sleepy Hollow (Legenda călărețului fără cap), interpretându-l impecabil pe Ichabod Crane.

Depp a avut relații amoroase cu Sherilyn Fenn, Jennifer Grey, Winona Ryder, Kate Moss și Vanessa Paradis, pe care a acunoscut-o pe platourile producției The Ninth Gate în 1998. Împreună au doi copii.

În 2003, o revistă germană a publicat o declarație a lui Depp care critica Statele Unite însă mai târziu actorul a declarat că revista a interpretat greșit vorbele lui.

Depp a fost arestat pentru că a permis vânzarea drogurilor în clubul său, The Viper Room, după ce actorul River Phoenix a murit în fața localului din cauza unei supradoze. Este binecunoscut faptul că Depp urăște paparazzi. Din cauza unor altercații a fost reținut de poliție.

Depp cântă la chitară și este un mare fan al formației The Rolling Stones. Este prieten cu chitaristul John Frusciante, care l-a încurajat pe Depp să înregistreze primul album solo, și cu Marilyn Manson.

Depp este impreuna cu Sean Penn si Mick Hucknall, patronul restaurantului Man Ray din Paris.

În afară de viața sa de pe micul ecran, Johnny s-a întâlnit cu multe celebrități. S-a însurat cu Lori Allison în 1983, dar au divorțat doi ani mai târziu. Cu Vanessa Paradis, actriță și cântăreață din Franța, are doi copi: o fată, Lily-Rose Melody Depp, născută pe 27 mai 1999, și un băiat, John Christopher Depp IV, născut pe 10 aprilie 2002. In 2015 s-a casatorit cu Amber Heard.

Are o stea în partea de sud, aria 7000, pe Bulevardul Walk of Fame din Hollywood.